近日 ，J9.COM性命科学学院非编码RNA与癌症尝试室副教授李艳利结合复旦大学从属肿瘤医院邵杨和昆明医科大学第三从属医院王绍佳课题组发现了在卵巢癌中低表白的hsa_circ_0001546通过结合14-3-3蛋白推进Tau蛋白磷酸化并诱导Tau蛋白荟萃 ，进而推进脂质过氧化物的产生 ，诱导铁殒命 ，最终在体表和体内抑造卵巢癌转移的新机造 ，该工作以Tau Aggregation-Dependent Lipid Peroxide AccumulationDriven by the hsa_circ_0001546/14-3-3/CAMK2D/TauComplex Inhibits Epithelial Ovarian Cancer PeritonealMetastasis为题颁发于驰名期刊Advanced Science杂志（科学院分区一区 ，影响因子15.1）。
铁殒命是一种由铁依赖的磷脂过氧化引起的新型法式性细胞殒命 ，在癌症钻研的早期阶段就被发现与癌症亲昵有关。铁殒命的两个重要分子机造蕴含脂质过氧化和典型的GPX4调节的铁殒命蹊径 ，而脂质过氧化物（LPOs）的堆集是铁殒命的标志。目前Tau蛋白与铁殒命的关系成为了钻研热点 ，只管在神经退行性疾病中已经阐了然Tau和铁殒命的关系 ，但在癌症中依然不足有关的钻研。
腹腔内扩散是上皮性卵巢癌（EOC）转移的重要方式 ，其预后差、复发率高 ；纷碦NA（circRNA）是起源于前体mRNA（pre-mRNA）的共价关合的单链转录本 ，参加调控多种癌症的发展。本钻研通过对正常卵巢组织和卵巢癌组织进行RNA-seq二代测序筛选得到差距性低表白的hsa_circ_0001546 ，并且与正常卵巢组织相比 ，hsa_circ_0001546在EOC原位灶和转移灶中低表白 ，注明其对EOC总生计期（OS）和无病生计期（DFS）拥有优良的影响。本钻研通过RNA pull-down、质谱检测和RNA结合蛋白免疫沉淀（RIP）尝试发显熹可能与14-3-3蛋白家族的多个成员结合。鉴于14-3-3蛋白家族成员拥有高度同源性 ，作者进一步钻研了hsa_circ_0001546与该蛋白结合的具体位点。拔取结合丰度最高的蛋白成员YWHAH蛋白作为模板 ，了局证明hsa_circ_0001546与YWHAH蛋白的第165-186aa区域结合。进一步 ，利用免疫共沉淀（Co-IP）和原位邻近衔接（PLA）等尝试发现hsa_circ_0001546通过推进14-3-3介导的CAMK2D的招募而推进Tau蛋白磷酸化 ，从而使14-3-3结合的Tau蛋白从非磷酸化转变为磷酸化（Ser324） ，导致Tau蛋白荟萃增长 ，从而诱导LPOs的堆集并导致LPO依赖性铁殒命。在体内 ，用铁殒命抑造剂ferrostatin-1和Tau蛋白抑造剂TRx0237医治能够阻断hsa_circ_0001546对EOC细胞扩散的抑造作用 ，引起更显著的腹膜种植转移。
体内尝试批注hsa_circ_0001546/14-3-3/CAMK2D/p-Tau复合体通过诱导Tau有关的铁殒命抑造EOC肿瘤转移
综上所述 ，该钻研了局为hsa_circ_0001546/14-3-3/CAMK2D/Tau复合物的存在提供了新的证据 ，Tau蛋白荟萃导致的铁殒命不仅存在于阿尔茨海默病或帕金森病等神经退行性疾病有关细胞中 ，还产生在EOC细胞中 ，并且这种由hsa_circ_0001546/14-3-3/CAMK2D/Tau复合物驱动的铁殒命是LPO依赖性的 ，而不是GPX4依赖性的。本钻研通过一系列索求从铁殒命角度探索了hsa_circ_0001546的职能 ，为卵巢癌的临床诊断和靶向医治提供新的靶标。
环状RNAhsa_circ_0001546抑造EOC转移的机理图
J9.COM硕士钻研生柴彬淑 ，复旦大学从属肿瘤医院主治医师吴勇和昆明医科大学第三从属医院硕士钻研生杨恒慧为共同第一作者。J9.COM李艳利副教授、复旦大学从属肿瘤医院邵杨助理钻研员及昆明医科大学第三从属医院王绍佳副主任医师为共同通讯作者。
文章链接：https://doi.org/10.1002/advs.202310134
